El Dr. Enrique Brandan, investigador del centro basal Ciencia & Vida de la Universidad San Sebastián, participó en el octavo congreso internacional de Miología, un encuentro que congregó a mil quinientos especialistas en el estudio de la fisiología y patologías del músculo esquelético.

– A raíz de la caminata de una madre, cuyo hijo necesita una nueva terapia ya aprobada por la FDA y valorada en más de $3 mil millones, el Dr. Brandan explicó que la comunidad científica analizó los atributos y posibles desventajas del desarrollo.

– El tratamiento réplica a una escala tres veces menor la proteína más grande que sintetiza nuestro cuerpo, además su “empaquetamiento” en una vacuna de adenovirus involucra herramientas de ingeniería genética de frontera. 

El científico chileno Dr. Enrique Brandan –del centro basal Ciencia & Vida, de la Universidad San Sebastián– fue uno de los 1.500 investigadores de todo el mundo reunidos en la octava versión del Congreso Internacional de Miología, un encuentro que convocó a los mayores especialistas del planeta en el estudio de condiciones músculo-esqueléticas. 

En la cita –realizada en París, Francia–, el investigador chileno expuso los alcances de sus exploraciones sobre la distrofia muscular de Duchenne; en particular la fibrosis asociada a las distrofias musculares, cuyos hallazgos han motivado dos ensayos clínicos en niños en Estados Unidos. 

En la conferencia internacional también se abordaron los desafíos de los nuevos tratamientos contra enfermedades como la distrofia muscular de Duchenne, entre ellos la terapia génica Elevidys de la farmacéutica Sarepta, aprobada recientemente por la agencia regulatoria de Estados Unidos (la FDA o Food and Drug Administration) para su uso en niños entre cuatro y seis años. 

Esto la convierte en la única alternativa terapéutica de carácter curativo disponible en el mundo. El desarrollo ha alcanzado notoriedad en el país debido al caso del niño Tomás Ross, de cinco años, cuya madre, Camila Gómez, caminará más de 1.300 kilómetros desde Chiloé hasta Santiago, para reunir los $3.500 millones que se requieren para su administración.

“Aunque hasta el momento es la única terapia aprobada por la FDA, la proyección es que de aquí a un período menor a cinco años habrá disponibilidad de varios desarrollos similares”, dijo el académico del organismo perteneciente a la red de centros de la Agencia Nacional de Investigación y Desarrollo (ANID).

“Uno de los grandes desafíos científicos detrás de la búsqueda de una terapia curativa es que el gen de la proteína involucrada, llamada distrofina, es tan grande que no hay manera de poder introducirlo en los niños de alguna forma ya empaquetada. Lo interesante de este nuevo tratamiento es el diseño de una microdistrofina, con cerca de un tercio del peso de la proteína original”. 

La distrofia muscular de Duchenne es la más común de las distrofias y una de las más prevalentes dentro de las patologías de baja frecuencia. Se estima que, a nivel mundial, cerca de 300 mil personas pueden vivir con esta enfermedad, que en Chile podría afectar entre 800 a mil niños y hombres (solo afecta a individuos del sexo masculino), aunque no existen catastros oficiales.

La enfermedad –una forma de distrofia muscular que avanza de forma progresiva y veloz– es causada por un gen defectuoso para la distrofina, una proteína de los músculos. A menudo se presenta en personas con familias sin antecedentes conocidos de esta afección, que se diagnostica en aproximadamente uno de cada 3.500 nacimientos de varones vivos. El factor hereditario es uno de los principales componentes de la condición.

La proteína más grande

La distrofia muscular es un desorden progresivo del músculo que causa la pérdida de su función: los individuos afectados terminan perdiendo totalmente su independencia. La enfermedad es causada por una mutación en el gen que codifica la distrofina, una proteína estructural en el músculo que está codificada por el gen DMD y es la más grande del genoma humano. 

“Es, por tanto, un gen cuyo procesamiento es complicadísimo, principalmente por tres razones. Uno, porque es la proteína más grande que sintetizamos en nuestro cuerpo. Segundo, por la gran cantidad de exones que contiene el gen, que son las regiones que codifican y tercero porque la información del gen está codificada en el cromosoma X. explica el Dr. Brandan.

Un niño hereda este cromosoma de su madre y el Y de su padre. Como solo el X puede tener el gen modificado, se considera que la mutación es transferida por la mujer. 

Sin embargo, ellas son solo portadoras: al tener un doble cromosoma X, incluso si tienen en uno de ellos el gen defectuoso para la distrofia, el segundo cromosoma X producirá suficiente distrofina para mantener los músculos sanos. Cada hijo de una mujer portadora tiene una posibilidad del 50 por ciento de heredar la mutación y desarrollar el síndrome, mientras que las hijas tienen la misma probabilidad, pero de convertirse en portadora.

Se calcula que en un 70 por ciento de los casos la mutación es transferida por la madre, mientras en hasta un 30 por ciento podría aparecer espontáneamente, de forma aleatoria en el óvulo , dado el gran tamaño del gen para distrofina. No hay evidencia de que la enfermedad tenga una incidencia mayor en distintas razas o regiones del mundo.

Habitualmente, sus primeras manifestaciones se dan antes de los cuatro años (problemas al caminar y mayor pasividad) y terminan en el mejor de los casos con la muerte a los 30 años tras sufrir problemas al corazón y fallas respiratorias. Sin distrofina, no hay fuerza muscular, subraya el investigador chileno. La proteína actúa como un amortiguador, una especie de resorte que se une a la membrana del músculo y ayuda a mantener la estructura y transmitir la fuerza en las células musculares.

“La manera en que normalmente se puede entregar un material genético para destinarla a distintas células es a través de lo que conocemos como adenovirus, pero este tiene una capacidad límite de información que puede llevar. Y el peso de una distrofina es de 450 mil kDa (la unidad de medida se llama kilodalton), lo que hace imposible que pueda ser incorporada en un adenovirus”.

Lo más innovador del nuevo tratamiento –que motiva la caminata de la joven madre Camila Gómez por su hijo Tomás Ross– es que la biofarmacéutica Sarepta Therapeutics creó una microdistrofina de 138 mil kDa, que sigue siendo parcialmente funcional a las características de la molécula original y su capacidad de amortiguación. El Dr. Brandan compara esta figura como un resorte: la proteína artificial sigue teniendo la capacidad de contraerse, pero con menos vueltas.

Esto no es una idea nueva, plantea el científico nacional: proviene de otro tipo de distrofia, llamada distrofia muscular de Becker.  

“En esta enfermedad los pacientes producen una distrofina más corta, y las personas con la mutación viven hasta los 70 años, perdiendo la capacidad de caminar de forma más tardía, con una calidad y expectativa de vida totalmente distinta. Entonces, ¿por qué no diseñar una microdistrofina o distrofina más corta?”.

Ingeniera genética de frontera

Un adenovirus es un tipo de virus utilizado como un vehículo para entregar un gen al núcleo celular, con la información para comenzar la síntesis de la proteína (como referencia, una de las primeras vacunas para el covid-19, usó una estrategia similar). Al reducir el tamaño de la proteína original, eliminando partes importantes más no esenciales para su funcionamiento, la empresa desarrolladora pudo empaquetar la distrofina en una inyección.

Esta se administra solo una vez y, de acuerdo a la evidencia recopilada en los estudios preliminares, tanto en animales como en humanos, se logró demostrar que la proteína continuaba siendo expresada en el organismo. El Dr. Brandan remarca el ejemplo de los ratones: incluso al final de su vida, a los 22 meses, mantenían la información genética administrada en fases tempranas de su existencia, aun cuando la proteína incorporada fuera de menor tamaño.

“¿En qué se basó la aprobación por parte de la FDA? En un estudio realizado en cuatro niños que recibieron este adenovirus, y que presentaron una mejoría significativa en fuerza, en estructura del músculo, y en una serie de parámetros objetivables que dicen que esos niños estaban desarrollándose mucho mejor. Pero esto ha sido reciente. La gran pregunta es qué pasará con estos niños cuando tengan 30 años”, reflexiona el académico del centro Ciencia & Vida. 

En la actualidad hay varios ensayos clínicos con niños con distrofia muscular de Duchenne utilizando esta o variantes de esta microdistrofina. 

La conferencia mundial en París abordó de forma muy especial este tipo de interrogantes. Según comenta el Dr. Brandan, las potenciales ventajas y desventajas de estas terapias, y en particular del desarrollo de Sarepta, motivaron una extensa discusión de los principales investigadores del campo a nivel mundial. Uno de los puntos en cuestión es si el medicamento podría ser útil una vez que los pacientes tengan mayor edad.

“Se sabe en el caso de los niños y que forman parte de un estudio publicado hace tres años. No sabemos, sin embargo, cómo va a funcionar cuando tengan 60 años, como sugieren los modelos animales. Otro punto interesante de reflexión es una potencial luz de alerta, observada en modelos experimentales, en el sentido de que podría haber una reacción inmunológica porque el cuerpo podría reconocer como extraña la nueva proteína”.

La explicación es que aun cuando la microdistrofina replica una molécula ya existente en el organismo, al sacar gran parte de su estructura y generar una nueva, la podría percibir como un nuevo componente y desencadenar una respuesta del sistema inmune hasta ahora desconocida, y para la cual la comunidad científica se muestra en alerta. Esto debido a algunas señales aún no concluyentes vistas en modelos animales. 

Tampoco estuvo ajeno a la discusión uno de los puntos más controversiales de las terapias génicas: su elevado costo. Para el científico nacional, se trata de un tema que genera sensibilidad, pero que se justifica por el reducido mercado al que apunta, lo extenso de las investigaciones para construir el conocimiento de base que está detrás de los desarrollos y las herramientas de frontera que implican su formulación. 

“La razón es que las empresas farmacéuticas han invertido una cantidad de recursos enorme para su producción: años de investigación, que vienen de estudios en animales, hasta ensayos clínicos que en sus distintas fases pueden demandar más de US $50-75 millones fácilmente. Para su formulación estamos hablando de ingeniería genética, de virología, del procesamiento de la proteína. Es un producto tremendamente sofisticado, con un número de pacientes muy acotado. No es la hipertensión arterial, que afecta al 20-30 por ciento de la población mundial”. 

Texto por: Luis Francisco Sandoval. Agencia Inés Llambías Comunicaciones.

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